我国科学家Nature发文，发现狼疮性肾炎遗传新机制

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2025年，国际顶级学术期刊《自然》（Nature）发表了东部战区总医院刘志红院士团队的重磅研究成果，该团队首次将PLD4基因功能丧失突变与人类系统性红斑狼疮（SLE）及狼疮性肾炎（LN）相关联，揭示了其致病机制，并证实JAK抑制剂可有效逆转相关症状，为狼疮性肾炎的精准诊疗提供了重要理论依据。

系统性红斑狼疮是一种常见的慢性自身免疫疾病，发病机制复杂，约50%-70%的患者会出现肾脏受累，发展为狼疮性肾炎，严重威胁患者生命。此前，狼疮性肾炎被认为是多基因遗传疾病，单基因缺陷导致该病的机制尚未明确，给精准治疗带来了巨大挑战。

刘志红院士团队通过全外显子组测序，发现5例系统性红斑狼疮肾炎患者存在PLD4基因突变，这种基因存在于人体树突状细胞、B细胞和单核细胞中，PLD4基因突变属于隐性遗传。研究团队进一步研究发现，PLD4基因的主要功能是编码单链核酸外切酶，该酶能够清除体内的异常核酸，避免其引发免疫反应。而PLD4基因功能丧失突变会导致单链核酸外切酶活性受损，异常核酸在体内积累，进而过度激活TLR7/9信号通路，引发机体长期炎症和自身免疫反应，最终导致狼疮性肾炎的发生。

此外，研究团队通过小鼠实验证实，JAK抑制剂可显著缓解PLD4基因缺陷小鼠的体重下降、自身抗体产生及组织炎症等症状，为携带PLD4突变的狼疮性肾炎患者提供了潜在的精准治疗策略。该研究首次明确了单基因缺陷与狼疮性肾炎的关联，拓展了对狼疮性肾炎发病机制的认知，为该病的精准分型和个体化治疗提供了重要依据。

刘志红院士表示，该研究成果为狼疮性肾炎的精准诊疗开辟了新的方向，未来，科研团队将进一步开展临床研究，验证JAK抑制剂在携带PLD4突变患者中的疗效，力争尽快将研究成果转化为临床应用，让更多狼疮性肾炎患者受益。

转载至：《自然》